【编者按】北京大学第三医院乔杰教授当选2014年度十大科技创新人物是妇产科医务工作者的骄傲，妇产科在线日前针对乔杰教授及其团队创新成果进行了独家专访，值此乔教授获奖之际以飨妇产科同道。

 

 

妇产科在线：乔教授您好，您带领您的团队建立了覆盖全国的育龄女性生殖健康状况监测网络，您能简要介绍一下这个监测网络吗?

乔杰教授：全国育龄女性生殖健康状况监测网络实际上是基于两个项目建立的，一个是国家的十一五项目——育龄妇女中多囊卵巢综合征流行病学调查。主要围绕多囊卵巢综合征在人群中的发病率到底是多高，临床表现是什么，该治疗还是不该治疗进行了一次大规模的流行病学调查。因为我们平时在医院看到的只是一些相对比较严重的患者，关于多囊卵巢综合征在人群中发病的具体情况我们并不了解，其相关研究在国际上也特别少。多囊卵巢综合征在我们汉族妇女会有一些特殊的临床表现。由于调查对象刚好是育龄期妇女，所以我们同时把生育力在整个育龄妇女当中的情况也做了一个调查。调查地点主要集中在中国的10个省市，同时我们建立了监测点，随后严格根据流行病学的调查原则，对研究对象进行分层抽样问卷调查。第二个项目是一个卫生部的国际合作项目，该项目覆盖全国16个省市，而北方地区由我负责，内容主要是对8个地区进行进一步的流行病学调查，以问卷调查的形式，主要对妇女生育相关的健康因素进行调查，包括年龄、收入、家庭经济条件，生活习惯，比如说抽烟、酗酒等等。这两个研究项目的不同之处是，前面提到的十一五的项目不仅需要研究生、医生以问卷调查的形式进行调查研究，同时也要搜集临床资料，包括影像学（妇科超声）资料，对于有可疑有内分泌和不孕相关疾病的患者需进一步做性激素等血清学检查，所以，十一五这个项目虽然实施起来很不容易，但所得到的第一手的数据应该说是很可靠并且非常准确的。第二个项目覆盖面更广，调查人群更多，相对十一五项目来讲是一个以问卷调查为主要调查形式的调研，并不涉及临床资料的搜集（如妇科检查、血清学检查、妇科超声检查等）。虽然两个项目投入的人力和所需要的资金的支持是不一样的，但是这两个项目均为我们从不同侧面、不同深度以及层次提供了多囊卵巢综合征一手数据，使得我们对于整个社会女性生育力的情况有了更深刻的了解。同时我们也希望通过这样的监测网络对我们整个社会生育力进行持续监测，包括5年后、10年后的情况，尤其是随着社会的发展，人们生活习惯的改变、环境的污染等等这些因素都可能对整体生育力产生影响，同时，我们希望能够通过这样的调查对社会整体的情况有一个了解，为我们制定相应疾病的预防政策提出一些建议和意见。同时，我们进行流行病学调查的过程，其实也是一个宣传生育知识的一个过程，希望人群中疾病的预防工作做得更好。通过5年、10年后的再次调查，将曾经调查过的、进行过宣传教育的地方和没有进行过宣传教育的人群进行对比，看看我们的工作是不是对疾病的预防，对生育力的指导起到了帮助的作用。

 

妇产科在线：您和您的团队建立了人类女性的遗传图谱，将其应用于胚胎植入前遗传学诊断，提高试管婴儿活产率，想请您对这项工作做一个解读，以及这项应用未来的前景是怎样的？

乔杰教授：有人说我作为一个临床医生，为什么会对生殖生物学过程的基础研究投入这么多的精力和时间？就是因为我们在临床中发现，随着大家对于整体的健康认识的程度不同，不孕症的就诊病人增加了，在就诊的这些病人当中我们又会发现影响生殖过程中的因素也增加了。不孕症的发病率到底增加与否，和不同地区、不同人群的经济条件，对疾病的不同认识可能都是有关系的。纵观就诊的人群我们发现，非单因素增加，比如妻子不孕症的发生可能不止是由于一种疾病导致的，夫妻双方有可以有多个疾病因素共同作用影响生育，这样的病人多了，也意味着治疗的难度增加了。但是为什么难度增加了呢？我们在做不同疾病对比的时候发现，真正人类生物学生殖的过程其实我们不了解，因为我们用老鼠做研究，老鼠能获得很多卵胚胎，但是对于人类来说，每个妇女每个月只能排一枚卵子，所以这颗卵非常宝贵，也很难取得出来，拿它去做研究太难了，所以这么多年来整个过程一直是个未知数，我们一直都是用动物的结果去推断人的情况，或者是用一些废弃的胚胎、质量很差的胚胎来做研究，研究的结果相对也是不太准确的。随着现代分子生物学的发展，单细胞测序在国际上进行报导以后，我们当时对这个领域还不了解，能不能用测序的方法来做这个工作，我们和其它领域的专家在探讨这个问题，做为临床医生，我们面临的临床问题是什么，需要解决的问题是什么，大家在探讨的过程中去发现新的方法，应用其去发现卵母细胞发育过程中的生物学现象，精子和卵母细胞受精以后形成了胚胎，在不断分裂成长的过程中正常的胚胎发育应该是哪些情况，包括基因、包括表观遗传都发生了哪些生物学的现象，知道了正常的才好比较非正常的。同时我们还观察体外受精时候的安全性都有哪些变化，卵受精这个过程可能会发生哪些影响，再去评估安全性。所以蒙发这些念头以后，我们发现这个对人类非常有意义，而且在世界上目前还是个空白，目前有几个大的团队在从事这个领域的相关研究，近一两年在相关领域发表了几篇引起国际专家的重视的文章，一个是对于精子的研究、单细胞的研究、卵母细胞第一基体，第二基体卵细胞和分裂发育过程中的研究，一个是胚胎发育过程中相关的研究，还有线粒体在发育过程中起到的作用以及线粒体移植的文章，这几个文章在science、nature、cns 等国际顶尖的杂志上发表，说明这个领域的研究确实是世界生殖医学领域关注的热点问题，我们同时把这个研究方法在植入前胚胎的遗传学诊断当中去应用，在继往的研究上增加了应用的准确性并减轻了相关费用。

 

妇产科在线：请您介绍一下人类早期胚胎DNA去甲基化过程的异质性研究在人类认识自身早期胚胎发育过程中表观遗传调控机制、辅助生殖技术的安全性评估与改善和临床上疑难疾病的诊治有哪些具体的作用？

乔杰教授：其实这个是非常初步的研究，首先克服了单细胞的研究材料非常少的困难，从方法学上进行了一些突破。首先要了解表观遗传变化的过程，去甲基化过程非常有意思，精子比卵子的甲基化程度还高，精子卵子在受精以后都被去甲基化了，只留下一些基因还在，在胚胎着床后再重新建立，为什么是这样一个过程？我们在人类体外受精胚胎移植的时候会不会干扰这个过程？留下的印记基因会对遗传产生什么样的影响？这些可能对于未来认识人类的生殖过程和了解疾病的发生都会有重要的意义，但还需要更多的科学家从不同的领域做进一步的研究去确定这些可能影响到人类生殖的哪些过程，可能还需要体外的动物试验再配合我们对未来人类体内过程的理解和认识，应该说还需要更多新的不同领域的专家们所能够开创的不同新的研究方法才有可能完成，因为在这个领域当中每一步的突破都是非常艰难的，移入遗传学诊断的应用还在二代测序当中，二代测序是从2013年开始在胚胎植入前应用的，但是都比较初步的，这方法和过去我们所常用的FISH和array CGH相比，科学家和社会对它的期待都很高，都是希望它能对于单基因病甚至多基因病、染色体疾病的诊断都给一些期待，但是我们在探索的过程中发现，这些新的方法在单细胞扩增中应用，这关系到一个胚胎的命运，还会影响到未来出生人口的质量，我们都期望准确度更高，费用更低，但是真达到这个目的有很多细节要去克服，在扩增当中怎么能够实现一个细胞不产生误差，真正可以反应这胚胎的现实，而在取材的过程中又尽可能的减少对胚胎本身的干扰，都需要更多的探索，但可喜的是，我们每一步的探索都比原来应用的方法更好了，而对于植入遗传学诊断来说能够阻断这个疾病在家族中的遗传是非常重要的事，与其相应的副作用相比利大于弊。我们希望这个方法在植入遗传学诊断中获得更多的利，同时希望其在植入遗传学的筛查上做更多的工作。在国际上，该方法从1990年正式在临床上应用，到目前，该技术在各个国家都得到了准入，并且逐渐的，其应用范围增加，这和研究方法的进步有关系，刚开始做成功的第一例是单基因病的诊断。用FISH的方法可以诊断三段染色体、五段染色体、九段甚至到11段，因为是颜色的对比，诊断的越多其误差越大，但在应用芯片后很多困难得到了克服。应用更多的是23、24对染色体的检查，同时这个检查价格比较昂贵，另外，在判断的时候会有干扰的因素影响最终准确性，所以二代测序被寄予的期望是可以更准确更容易地判断结果，能够真正反应一个胚胎的情况，因为我们的工作毕竟是要影响一个胚胎的命运的。许多国家都在做这方面探索，对于筛查来说，很多国家将此技术逐渐应用到反复流产患者，高龄产妇因卵母细胞异常增加等疾病的筛查。毕竟对于患者来说，做胚胎活组织的检查花费比较高，所以在什么样的病人上应用依然是专家们争论的焦点。我认为对于有遗传病的家族来说，应用此技术进行筛查是非常好的科学指征，对于社会、家庭的利处都是很明确的。