2019年5月24-26日，以“新时代，妇科肿瘤诊治新理念、新技术”为主题的中华医学会妇科肿瘤学分会第八次全国妇科肿瘤青年医师论坛在天津市隆重召开。本次会议，老中青妇科肿瘤专家云集，对妇科肿瘤预防、诊治相关的前沿进展、临床难点、焦点冲突问题展开全方位、多层次、多形式的探讨。


近年来，在卵巢癌的诊治领域，尤其是靶向治疗方面，取得标志性进展。在此次精彩纷呈的妇科肿瘤学术会议间隙，妇产科在线特邀复旦大学附属肿瘤医院李璡副教授作为我们的学术主持，就铂敏感复发卵巢癌治疗相关问题，特别专访中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员谢幸教授和美国妇科肿瘤方面的专家、Abington Jefferson医院妇瘤主任 、美国妇科肿瘤学会分会主席Mark S. Shahin教授。



【To Know：治疗现状  中外大道相通】


1.李璡副教授：Prof. Shahin您好！谢幸教授您好！流行病学研究显示，卵巢癌是目前世界上致死率最高的妇科恶性肿瘤，其复发率很高。请两位教授分别为我们介绍下目前国内外的铂敏感复发卵巢癌治疗现状如何？


谢幸教授：铂敏感复发性卵巢癌是复发性卵巢癌中的一类。我们根据卵巢癌的复发时间判定其为铂敏感还是铂耐药，卵巢癌初始治疗结束后6个月以上发生的复发，我们称之为铂敏感复发性卵巢癌。


根据国内外指南，铂敏感复发性卵巢癌患者可采用一线化疗方案，即采用紫杉醇+卡铂方案进行二线化疗。临床上，大部分患者对这一治疗方案敏感，经治疗可完全缓解。问题在于经治疗缓解的复发性卵巢癌患者，经过一段时间还会复发，且复发间隔时间随复发次数逐渐缩短，大部分患者最终发展成铂耐药，临床处理变得十分棘手。


PARP抑制剂的出现改变了上述现状，也改变了卵巢癌的传统治疗方案。基于NOVA、SOLO-2、ARIEL3等全球性重磅研究，PARP抑制剂被国内外指南推荐用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，且研究显示，经治疗可明显延长患者的PFS，降低复发和死亡风险。因此，对于铂敏感复发性卵巢癌患者，采用一线治疗方案获得完全缓解或部分缓解后，可以应用PARP抑制剂进行维持治疗，来延长患者的无瘤生存期。


在我国，目前被CFDA批准用于临床的是奥拉帕利，尼拉帕利已在香港获批。据了解，2018年12月12日，国家药品监督管理局已正式受理尼拉帕利作为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者维持治疗的新药上市申请。相信，尼拉帕利应该会很快进入中国大陆，为我国卵巢癌患者带来福音。


Mark S. Shahin教授：我认为当涉及到铂敏感复发性卵巢癌问题时，有两个主题值得一提。第一个是手术问题，Dr.Roberto在GOG-213研究中对这个问题已经给了一部分回答，基本上在这项试验中，二次肿瘤细胞减灭术与直接接受化疗相比，似乎并没有显著改变患者的预后。因此，现在二次肿瘤细胞减灭术受到质疑。我个人仍然认为，如果患者无瘤生存时间很长，复发病灶局限，一般情况良好，手术有一定的价值，可以考虑手术并且可能使患者获益。第二个是化疗的作用和化疗后维持治疗的作用。铂敏感复发性卵巢癌患者中的大多数可能会接受含铂化疗方案，无论是单一治疗方案还是组合使用，如果患者对铂类治疗有响应，可推荐其治疗后接受维持治疗。


目前全球有三个非常强大的卵巢癌维持治疗相关的Ⅲ期临床试验，分别是NOVA、 ARIEL3 以及SOLO2研究，另外还有Study19 Ⅱ期临床试验，这些研究确实表明PARP抑制剂维持治疗在复发性卵巢癌治疗中的作用，并且NOVA研究表明，对铂敏感复发性卵巢癌患者使用尼拉帕利治疗可显著延长其无进展生存期，无论这些患者是否携带gBRCA或HRD状态如何。所以至少在2019年，我们可以肯定地说，PARP抑制剂的维持治疗是可行的方法。


我们现在还可以针对铂类药物治疗、gBRCA突变和其他方面，进行一些比较分析研究。此外，药物服用的方便性、依从性、耐受性以及生活质量等问题，确实是需要我们关注的。我可能更偏爱于尼拉帕利每天服用一次的便捷性，我认为也更应该多做一些PARP抑制剂的相关研究。


【To Learn：尼拉帕利 优势独具一格】


2.李璡副教授：PARP抑制剂维持治疗打开了卵巢癌治疗的新纪元。Prof. Shahin，尼拉帕利是PARP抑制剂代表药之一，请您谈谈尼拉帕利在美国铂敏感复发卵巢癌治疗中相关应用价值及和其他PARPi的区别？


Mark S. Shahin教授：每种药物都有其优点和缺点。正如我之前所说，一日一次服药的便利性是一个临床用药考虑的重要问题，这就要求该药要有更长的药物半衰期，尼拉帕利的半衰期长达36个小时。此外，以羧酸酯酶为代谢酶的尼拉帕利基本不需要考虑药物之间的相互作用，且尼拉帕利具有非常高水平的人体生物利用度和组织分布，让它更容易抵达肿瘤，这些都使尼拉帕利更具优势。



当然，药物毒性反应也是需要关注的问题。根据NOVA研究，我们在用药时可根据患者的基线血小板计数和体重个体化采取更合适的剂量。因此，PLT（血小板）计数<150000/μL或BW（体重）<77kg的患者的服药剂量为200mg QD。不幸的是，无论使用哪一种PARP抑制剂，5-7％的患者会出现非常明显的疲劳。但与其他两个PARP抑制剂相比，尼拉帕尼的胃肠道毒性作用相对较少。这就是尼拉帕利的一些优缺点介绍。


3.李璡副教授：谢院长！尼拉帕利的Ⅲ期临床研究NOVA结果此前已经公布，我国的相关临床研究也已经开启，您认为NOVA研究结果对中国的铂敏感复发性卵巢癌的治疗有哪有临床价值和启示？


谢幸教授：继SOLO2之后，NOVA公布研究结果，从数据来看，尼拉帕利的疗效优于其它PARP抑制剂。与此同时，NOVA试验还揭示，尼拉帕利在不良反应方面与其他PARP抑制剂存在不一致。如血液系统方面的不良反应，主要表现为血小板减少，发生III-IV级血小板减少症的比率更高。然而，进一步的RADAR分析表明，以上情况主要发生于基线体重偏轻或基线血小板计数较低的患者。经过亚临床分析，发现两个重要数据，即基线BW（体重）<77kg或PLT（血小板）计数<150000/μL的患者，不再选用标准剂量（尼拉帕利 300mg 口服 QD），改为尼拉帕利 200mg 口服 QD后，发生III-IV级血小板减少症比率明显降低，并且不影响维持治疗疗效，能够获得与标准剂量同样的无瘤生存期。


我们从这一研究结果中得到启发，在国际和中国分别开展PRIMA和PRIME临床试验时，对于基线BW（体重）<77kg或PLT（血小板）计数<150000/μL的患者，直接将尼拉帕利起始剂量定为200mg 口服 QD。根据现在尚未公布的数据来看，试验获得了理想的预期效果。在试验中，即使把发生III-IV级血小板减少症的人群都算在试验组，依然达到了预期效果。我们期待PRIME临床试验结果的公布，让大家看到尼拉帕利在维持原有疗效的前提下，通过减少剂量使其不良反应明显降低。此外，尼拉帕利还有药物半衰期较长，一日只需服用一次，应用方便等优势。因此，我们相信尼拉帕利进入中国后，一定会在中国市场上受到患者的欢迎。


【To Explore：多维思考 未来可期】


4.李璡副教授：非常感谢两位教授对PARP抑制剂在国内外铂敏感复发卵巢癌治疗现状及治疗价值方面的解析。最后，请两位教授分别展望一下，PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌治疗方面，未来还有哪些方面的工作值得我们开展和期待？


Mark S. Shahin教授：我们总是会这样——对于一些好的事物，不断去改进它，在卵巢癌PARP抑制剂治疗方面也是如此。在HRD阴性、BRCA野生型卵巢癌的治疗方面，虽然已取得一些进展，但挑战仍然存在。第一个问题我觉得，是否化疗仍然有必要，PARP抑制剂能否直接代替化疗让患者获益，我觉得仍需要试验研究去验证。另外，HRD阴性、BRCA野生型患者的理想的维持治疗方法是否与gBRCA突变相同呢？由于目前的知识有限，答案或许是理想的治疗方法为PARP抑制剂与其他抗肿瘤制剂联合使用。根据目前现有的病例探索，PARP抑制剂与抗血管生成药物或PARP抑制剂与免疫疗法组合的疗效确实让我们很兴奋，但谁又知道，或许在今后的6个月或1年内，会不会有一扇新的大门被我们打开呢？


谢幸教授：实际上，这是一个所有PARP抑制剂都会面临的问题。


首先，铂敏感复发性卵巢癌患者即使应用了PARP抑制剂也还是会复发，PARP抑制剂只是相对延长了患者的无瘤生存期，因此，这类复发患者的治疗是未来需要进一步探索的方向。


其次，目前为止铂耐药复发性卵巢癌患者还没有很好疗效的治疗，因此，PARP抑制剂能否用于铂耐药需要进一步研究。目前的研究探索方向有，现有PARP抑制剂与其他靶向药物联合、常规的细胞毒性药物与PARP抑制剂联合等。当然，我们也期待针对其他靶点的新的靶向药物问世。



【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目，PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写，谐音同“派”，每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家，围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点，通过全新的"谈论+互动"栏目模式，进行深入的解析、探讨，场景多变，嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式，层层剖析卵巢癌学术要点，打破枯燥无味的学习模式，奉献给大家一份精彩学术大餐。



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