2019年1月19日，由中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主办的中国晚期卵巢癌维持治疗论坛暨首届CORE在云南昆明召开。会间，来自美国耶鲁大学医学院的两位教授与中国的六位妇科肿瘤专家针对卵巢癌维持治疗及药物发展进行了充分的讨论，讨论的上半部分：梦想照进现实-回顾总结了2018年尼拉帕利的治疗进展（点击观看），本文中，国内外妇瘤专家将分别从卵巢癌的全程治疗去展望尼拉帕利未来的发展方向，旨在更好地服务卵巢癌患者。

   


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李清丽教授：目前,尼拉帕利在中国已经同步开展了铂敏感复发卵巢癌患者的III期NORA研究和一线维持的PRIME研究，入组患者包括BRCA突变和非BRCA突变患者，这些试验结果将对中国卵巢癌患者的维持治疗人群带来巨大的改变，下面我们请各位教授分别从一线治疗和复发治疗的层面，来具体谈一谈，未来尼拉帕利在卵巢癌维持治疗中的应用前景。首先，我们请湖北省肿瘤医院黄奕教授来谈一下。


黄奕教授：我来分享一下尼拉帕利用于卵巢癌一线维持治疗的前景。在2018 ESMO大会有一篇关于尼拉帕利国际注册临床一线维持PRIMA研究的中期安全数据分析。PRIMA是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、国际注册的III期临床试验，以评估尼拉帕利每日一次用于晚期卵巢癌患者一线铂类化疗后维持治疗的疗效。卵巢癌患者以2:1的比例分别入组尼拉帕利组和安慰剂组。尼拉帕利起始剂量为300 mg，每日一次，方案修订后调整为：基线体重＜77 kg或血小板计数＜15万/µL的患者，尼拉帕利起始剂量下调为200 mg，研究中期安全性数据显示，基于患者体重和血小板计数结果决定尼拉帕利给药起始剂量，≥3级的治疗相关不良事件发生率只有17.8%。起始剂量降低到200mg QD后，PFS与原本300mg QD相比未有明显变化，即疗效是相当的。这是在卵巢癌领域根据患者体重和血小板计数的第一个前瞻性临床试验，预计2019年该临床试验会有最新的进展得以发表，值得期待。


李清丽教授：我们期待该临床的结果给患者带来的获益， 下面有江苏省肿瘤医院姜智教授与大家分享相关新进展。


姜智教授：2018 ESMO大会针对卵巢癌的一线治疗还发表了另外一个有趣的研究——FIRST研究，该试验也是由Tesaro 公司组织的，III期随机、双盲研究，该试验比较有特点的是第一次把PD-1治疗带入了一线治疗，同时也是第一次把PARPi和PD-1治疗联合作维持治疗。入组患者均为经组织学验证的III/IV期晚期非粘液性上皮性卵巢癌患者，给予标准治疗（紫杉醇-卡铂；根据本地实践，联合或不联合同步贝伐珠单抗和维持性贝伐珠单抗治疗），患者随机分入3个研究组。第1组进行一线标准治疗；第2组在接受一线标准治疗后继以尼拉帕利维持治疗；第3组在接受标准治疗联合PD-1治疗后，继以尼拉帕利和PD-1联合维持治疗。观察三组患者的PFS。该试验2018年10月份已经入组，结果令人期待。


还有OVARIO（NCT01847274）研究，它是一项II期、单组、开放标记研究，目的是观察尼拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗效果。入组患者包括晚期（IIIB-IV期）上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者。 患者经标准化治疗联合贝伐珠单抗治疗后，影像学显示无肿瘤残留情况下进行尼拉帕利联合贝伐珠单抗的维持治疗。主要终点是18个月时的PFS，OS、安全性和耐受性等。根据患者基线体重和血小板计数情况给予患者200 或300mg每天。贝伐珠单抗的剂量为15 mg/kg，每3周一次。患者必须在距离最后一个化疗周期的第一天的12周内接受第一剂研究治疗。



居杏珠教授：我来分享一下在铂耐药不敏感卵巢癌治疗研究的一些新的进展。对于晚期卵巢癌患者，约5%患者属于先天耐药，约15%患者属于难治性卵巢癌患者（经过一线化疗后，6月内复发），大部分患者经过一线、二线治疗、三线治疗后，最终形成耐药复发。总体来讲，对于卵巢癌治疗，克服患者耐药问题是关键。目前对于铂耐药卵巢癌患者的临床治疗，最炙手可热的就是免疫治疗了，TOPACIO研究是其代表，TOPACIO研究是一项I-II期研究，旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利联合帕博利珠单抗（PD1靶向药物）治疗铂类耐药卵巢癌的效果，PARP抑制剂是DNA单链损伤修复的抑制因子，通过抑制单链DNA修复而形成DNA片段，从而可能激活人体的免疫系统，这就有可能为免疫治疗提供治疗的靶点和时机。这是一项联合的I-II期研究，II期研究入组的患者多为铂类耐药的卵巢癌患者，且入组患者为既往经过多线治疗、多重耐药，且大部分患者（77%）为BRAC阴性、HRD阴性、PD1抗体阴性，这类人群接受PARP抑制剂单药治疗的有效率不到5%。在TOPACIO研究中，联合治疗的mDOR达到9.2个月，甚至有患者的DOR达到18个月，在铂类耐药、HRD阴性的卵巢癌患者中，这一疗效数据非常鼓舞人心，也使得这一联合方案成为非常有前景的治疗方案。对于卵巢癌患者，如果化疗效果不佳，可以选择新的方式，如PARP抑制剂联合靶向治疗，PARP抑制剂联合抗血管生成药物等


李清丽教授：谢谢几位教授为我们构画了以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂的应用前景和未来的发展方向。那么，在国际市场上，尼拉帕利在维持治疗的应用还会有哪些新的进展以及PARP抑制剂在卵巢癌未来的发展方向，我们再邀请Yale大学的两位教授来分享一下，有请Dan-Arin Silasi 教授和Elena Ratner教授。


Dan-Arin Silasi教授：目前PARP抑制剂的便捷性和有效性取得了重大突破，卵巢癌仿佛“一夜之间”可以被治疗并且可以取得完全不同于以往的理想疗效。就我个人而言，我目前更关注、并且希望推动研究卵巢癌患者的五线及六线治疗方案。目前进行五、六线等多线化疗的卵巢癌患者很难再从化疗中获利，并且在多线治疗中始终未接受PARP抑制剂治疗的患者也不常见，所以对进行五、六线治疗的卵巢癌患者设计临床研究非常重要。另外，在给药方式上，我希望在未来也需要进一步探索PAPRi注射途径。因为很多患者不能耐受化疗药物毒性如乏力、胃肠道反应（恶心）及频繁的胃肠动力问题，对于这类患者给予静脉给药途径，将显著延长其生存期，提高其生活质量，取得更好的疗效。


Elena Ratner教授：尼拉帕利这类PARP抑制剂已经改变了卵巢癌治疗的模式，通过长期维持治疗，卵巢癌正走向“慢性病”管理模式。我认为尼拉帕利未来方向有两块：首先尼拉帕利将成卵巢癌治疗的标准治疗，不仅仅用于治疗复发的卵巢癌患者，还用于一线治疗，尽管SOLO-1的结果虽然振奋人心，却也充满疑问，希望尼拉帕利的一线临床可以解决这些问题。第二个方向是联合治疗, 当出现药物不敏感或耐药时 , 可使用PARP抑制剂尼拉帕利联合VEGF抑制剂或联合PD-1的治疗方案，这种联合方案前景良好，不仅有更好的疗效，而且副作用可控。另外在未来，关于PARPi （单药or联合治疗）after PARPi的治疗也将非常普遍。


李清丽教授：感谢Elena Ratner教授 和Dan-Arin Silasi教授，也谢谢几位妇瘤专家， 相信随着卵巢癌靶向治疗策略的日趋成熟，以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂将会给中国患者带来更多的临床获益。



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