妊娠合并糖尿病

　　【概述】

　　糖尿病是一种基因遗传内分泌代谢性疾病，有家族遗传倾向。多数是在妊娠期通过糖筛选试验才发现，发生率2%左右。糖尿病是一种因胰岛素分泌不足所致的代谢障碍性内分泌疾病，其发病率有逐年升高的趋势。妊娠合并糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）包括妊娠期糖尿病和在原有糖尿病期础上合并妊娠。本病属高危妊娠对母体及胎儿均有很大的危害。

　　【诊断】

　　（一）症状

　　1、无症状期 患者多肥胖，一般情况良好，GDM患者孕晚期平均体重增长超过0.5kg，胎儿多较大，羊水可过多，可能并发妊高征、外阴瘙痒或外阴阴道念珠菌病。

　　2、症状期 主要有不同程度的“三多”症状，即多饮、多食、多尿或反复发作的外阴阴道念珠菌病。由于代谢失常，能量利用减少，患者多感疲乏无力、消瘦，若不及时控制血糖，易发生酮症酸中毒或视网膜、心、肾等严重并发症，常见于糖尿病合并妊娠的患者，依病情程度可分为阴性糖尿病和湿性糖尿病，后者又可为1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，insulin dependent diabetes mellitus ，IDDM）、2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，non insulin dependent diabetes mellitus ，NIDDM）和营养不良型糖尿病三大类。

　　（二）体征

　　妊娠合并糖尿病多无明显体征，尤其是GDM的孕妇，可能仅有肥胖、胎儿体重大于正常，或外阴阴道念珠菌感染的外阴瘙痒、白带增多等体征，合并妊高征时可有高血压、蛋白尿水肿。个别病情较重的糖尿病合并妊娠的孕妇，可以出现视力模糊的糖尿病性视网膜病变，甚至由于糖尿病酮症酸中毒引起的腹痛、嗜睡乃至昏迷。

　　（三）检查

　　1、实验室检查

　　（1）尿糖及酮体测定：尿糖阳性者应排除妊娠期生理性糖尿，需做糖筛查试验或糖耐量试验。由于糖尿病孕妇妊娠期易出酮症，故在测定血糖时应同时测定尿酮体以便及时诊断酮症。{NextPage}

　　（2）糖筛查试验（GCT）：对于以往无糖尿病病史的孕妇，均应进行糖筛查。由于胎盘分泌的各种对抗胰岛素的激素于妊娠24~28周快速升高，孕32~34周达高峰，导致胰岛素拮抗变得明显或极其明显，所以孕期常规糖筛查时间定为妊娠24~28周，而对于有糖尿病高危因素的孕妇则应于首次产前检查时行GCT。如本次筛查正常但有糖尿病高危因素存在，应该在妊娠32~34周再行复查。目前，国内外对GDM筛查及诊断的标准尚不统一，最常用方法为50g葡萄糖负荷试验：将50g葡萄糖粉溶于200ml水中，5分钟内喝完，从开始服糖水时计时间，1小时抽静脉血测血糖值，若>=7.8mmol/L，为筛查阳性，应进一步行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）；GCT血糖值在7.2~7.8mmol/L,如果有糖尿病高危因素存在，应行OGCT；GCT血糖值>=11.1mmol/L，则患有GDM的可能性极大，这部分孕妇应首先检查空腹血糖，空腹血糖正常者再行OGTT，而空腹血糖异常者，不应再行OGTT，这样既减少了不必要的OGTT，又避免给糖尿病孕妇增加一次糖负荷。

　　（3）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：糖筛查异常但血糖<11.1 mmol/L，或者糖筛查血糖>=11.2 mmol/L但空腹血糖正常者，应尽早进行OGTT，以便及早确诊妊娠期糖尿病。OGTT所采用的负荷量及诊断标准国际上尚未统一。目前国内多采用美国糖尿病资料组（National diabetes data group，NDDG）的诊断标准：试验前晚22:00后禁食，试验日晨将100mg葡萄糖粉溶于200ml温开水中，5分钟内服完，取空腹及服糖后1小时、2小时、3小时静脉血测定血糖值。空腹血糖值上限为5.8 mmol/L，1小时为10.6 mmol/L，2小时为9.2 mmol/L，3小时为8.1 mmol/L。此4项中若有2项>=上限则为糖耐量异常，可作出糖尿病的诊断。现国内也有部分医院采用口服75g葡萄糖耐量试验，其诊断标准上限分别为空腹血糖5.3 mmol/L、1小时为10.2 mmol/L、2小时为8.1 mmol/L、3小时为6.6 mmol/L。

　　（4）肾功能检查：糖尿病孕妇初诊时应详细检查肾功能，以后第1~2个月复查，包括血尿素氮、肌酐、尿酸、肌酐清除率，24小时尿蛋白定量，尿培养等，以便及时了解糖尿病孕妇有无合并糖尿病肾病，泌尿系统感染。每次产前检查时应查尿常规。

　　（5）糖化血红蛋白测定：正常血红蛋白A经糖化后生成HbA1，HbA1在体内缓慢连续生成而且不需要酶的作用，它的水平反映取血前1~2个月平均血糖水平。HbA1c是葡萄糖与血红蛋白发生反应形成的主要产物，为HbA1的主要组成部分，约占70%，所以HbA1c水平测定较HbA1更能直接反应近1~2个月血中葡萄糖水平。HbA1c<6%或HbA1>8%为异常。 HbA1c测定是一种评价人体内长期糖代谢情况的方法，早孕期 HbA1c升高反映胚胎长期受高血糖环境影响，胎儿畸形及自然流产发生率明显增高。产后应取血测定 HbA1c，可了解分娩前大约8周内的平均血糖值。

　　（6）果糖胺测定：果糖胺（fructosamine）是测定糖化血清蛋白的一种方法，正常值为0.8%~2.7%，能反映近2~3周血糖控制情况，对管理GDM、监测需要胰岛素的患者和识别胎儿是否处于高危状态有意义，但不能作为GDM的筛查方法。{NextPage}

　　（7）羊水胰岛素（AFI）及羊水C肽（AFCP）测定：可直接反映胎儿胰岛素分泌水平，判断胎儿宫内受累程度，指导临床治疗较孕期血糖监测更有价值。许多研究表明，羊水C肽水平在预测胎儿发育及新生儿并发症方面较羊水胰岛素更为可靠。由于取材困难，多次测定不易为患者所接受，目前尚不能广泛用于临床。

　　2、特殊检查

　　（1）眼底检查：不论妊娠前有无视网膜病变，妊娠各期均应进行眼底检查。早期呈静脉扩张，有均匀性扩张与不均匀性收缩和扩张两种；继以静脉屈曲而形成动静脉交叉，静脉断毛细血管上常扩张形成微血管瘤。出现微血管瘤后几个月，有渗出物、出血、水肿为第二期，视网膜出血较多时呈不规则片状，渗出物有硬而蜡样及软而棉絮样两种，前者为糖尿病特征之一，可影响患者视力。第三期为增生性视网膜病变，由于玻璃体内出血后增生许多新生小血管与纤维组织而发生，可导致视网膜剥离，视力丧失，常见于1型糖尿病久病者或控制较差的2型糖尿病患者。

　　（2）心电图：可评估患者的心脏功能。

　　（四）诊断要点

　　（1）常有糖尿病家族史、异常妊娠分娩史，以及久治不愈的真菌性阴道炎、外阴炎、外阴瘙痒等病史。

　　（1）孕期有多饮、多食、多尿症状，随妊娠体重增加明显，孕妇体重>90kg。

　　（2）早孕期易发生真菌感染、妊娠剧吐。

　　（3）尿糖检查阳性。

　　（4）葡萄糖筛选试验，空腹口服50g葡萄糖1小时后抽血糖 >=7.8mmol/L(140mg/dl)者左糖耐量试验确诊。

　　（5）眼底检查视网膜有改变。

　　（6）糖尿病按国际通用White分级法分类，以估计糖尿病的严重程度。{NextPage}

　　1）空腹血糖正常，葡萄糖耐量试验异常，仅需饮食控制，年龄及病程不限。

　　2）成年后发病，年龄>19岁，病程<10岁，饮食治疗及胰岛素治疗。

　　3）10~19岁发病，病程10~19年。

　　4）<10岁发病，病程>20年，或眼底有背景性视网膜病变，或伴发非妊高征性高血压。

　　5）盆腔血管病变。

　　6）肾脏病变。

　　7）R：增生性视网膜病变。

　　8）RF：R和F级指标同时存在。

　　（五）鉴别诊断

　　主要与糖尿病合并妊娠相鉴别。

　　1、隐形糖尿病 患者无自觉症状且空腹血糖正常或稍高但糖耐量试验异常，妊娠期病情常加重呈现为显性糖尿病。

　　2、显性糖尿病 患者有多饮、多食、多尿、消瘦等症状，且空腹血糖升高，根据其特征分为三大类。

　　（1）1型糖尿病（IDDM）：起病较急，典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病，血浆中胰岛素及C肽水平低，口服葡萄糖刺激后分泌仍呈低平曲线，必须依赖胰岛素治疗为主，一旦骤停即可发生酮症酸中毒威胁生命。遗传为重要因素，表现于6号染色体上HLA抗原的阳性率变化，胰岛细胞抗体（ICA）往往阳性，尤其在初发病时。{NextPage}

　　（2）2型糖尿病（NIDDM）：起病较缓，典型病例见于成人、中老年，偶见于幼儿；血浆胰岛素水平按体重论仅相对性降低，且在刺激后缓慢释放。有时肥胖患者空腹血浆胰岛素值可偏高，糖刺激后胰岛素亦高于正常人，但比相同体重的非糖尿病肥胖者低，遗传因素也为主要诱因，但HLA属阴性，ICA不增高，胰岛素受体往往不敏感。

　　（3）营养不良型糖尿病：与营养不良有关，其特征为：多见于第三世界发展中国家，起病年龄大多为青少年，形态消瘦，营养不良，某些或部分病例需用胰岛素治疗，有时剂量偏大，但酮症酸中毒不多见。

　　【治疗】

　　（一）一般治疗

　　1、孕前咨询 显性糖尿病患者妊娠前应进行全面体格检查，包括血压、心电图眼底、肾功能，以便进行糖尿病分级。糖尿病患者血糖未控制则不宜妊娠，因受孕前血糖水平及早孕期血糖与自然流产和胎儿畸形发生密切相关。妊娠前病情已达E、F、R级者应在内分泌及产科医师密切观察下妊娠。有严重心血管病变、肾血管病变伴肾功能减退时不宜妊娠，若已妊娠应及早人工终止。妊娠期不能使用口服降糖药，因部分降糖药能通过胎盘引起胎儿胰岛素分泌过多而导致胎儿低血糖死亡、新生儿黄疸，并可有致畸作用，应再孕前停药，该用胰岛素控制血糖。

　　2、控制饮食 糖尿病患者妊娠期饮食控制十分重要，一部分GDM孕妇仅需要饮食控制即能维持血糖在正常范围。目的在于为母婴提供必要的营养、控制血糖水平、防止饥饿性酮症酸中毒。由于妊娠期孕妇处自身能量需要外，尚需满足胎儿生长发育，所以每日热量摄入不宜限制过严。最理想的饮食为既不引起饥饿性酮体产生，又能严格限制糖类（碳水化合物）摄入、不至造成餐后高血糖，使空腹血糖控制在<5.8mmol/L、餐后2小时<6.7mmol/L。

　　（1）热量摄入：按标准体重（孕妇标准体重（kg）为身高（cm）-100）计算，热量为126~147kJ/kg。妊娠前半期每日增加630kJ，后半期每日增加1470kJ。并按劳动强度做适当调整。每日总热量一般为7560~10080kJ，不得低于7560kJ，以免产生酮症酸中毒。

　　饮食结构：糖类（碳水化合物）提供总热量的50%~55%，蛋白质25%，脂肪20%。蔬菜类每日500g，每餐饮食中搭配高纤维素食品可减缓糖吸收。另须注意各种维生素摄入，孕中期起应常规补充铁剂，适当补充钙和叶酸。{NextPage}

　　（1）进餐次数：主食应实行少量多餐，每日分5~6餐。由于清晨体内产生的胰岛素拮抗计算浓度最高，糖尿病孕妇早餐后血糖最难控制，所以早餐量宜少，占全天热量的10%，而且应尽量少摄入含淀粉类食品，午餐及晚餐各占全天总热量的30%，上午、下午及睡前加餐各占10%。

　　3、运动治疗 骨骼肌运动除消耗热量外，尚有增加胰岛素与受体结合的作用。在孕期做一般运动不会对妊娠构成危害。一般的运动病不会因较多的血液供给骨骼肌而减少子宫的血液供应或胎盘灌注，因此也不影响胎儿的生长。但由于妊娠的特定状态，运动时应注意安全。步行是很好的体育锻炼，骑固定式踏车及上肢运动等在医师指导下都可进行。

　　(二)药物治疗

　　我国妊娠期发现的糖尿病绝大多数是GDM，少数是属2型及1型糖尿病。GDM一般都能用饮食控制以达到合理的血糖标准，10%~40%的GDM仅饮食控制达不到标准而需用胰岛素。

　　1、胰岛素应用指征

　　（1）经正规饮食控制后空腹血糖>5.8mmol/L，早餐后2小时或晚餐前> 6.7mmol/L。

　　（2）死胎、死产史或合并妊娠期高血压疾病。

　　（3）病情严重，严格饮食控制出现尿酮，只有应用胰岛素才能摄入足够食物者。

　　（4）出现内外科并发症（如感染），或因种种原因患者有精神压力，使机体处于应激状态而使血糖升高者。

　　（5）White分期处于B~R期。

　　2、胰岛素使用方法 妊娠期胰岛素具体用量与孕妇体重及孕周有关，但主要取决于血糖升高程度，且个体差异较大，无具体公式可供参考，应视具体病例、具体调整用量，维持血糖接近正常范围。{NextPage}

　　（1）用量计算：①可按下列公式计算出体内多余葡萄糖：体内多余葡萄糖量（mg）=（所得血糖值mg-100）x10x标准体重（kg）x0.6，再按每2g葡萄糖需1U胰岛素计算所需胰岛素量。②孕前胰岛素依赖的患者，早孕用量筒孕前剂量，孕后期剂量较孕期增加50%~60%。③空腹血糖6.7~8.3 mmol/L，不肥胖者为0.3~0.4U/kg标准体重。肥胖者为0.5~0.7U/kg标准体重。④孔腹血糖>8.3 mmol/L，不肥胖者早孕0.7U/kg标准体重，晚孕1U/kg标准体重，肥胖者剂量需增加。

　　（1）具体用法：①孕34周前可先用胰岛素（RI）治疗，待稳定后改中效鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）或长效鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）制剂合用，合用时总量不变，但每日只注射2次，早餐前注射总量的2/3，NPH：RI=2：1或PZI：RI=3:：1，晚餐前用总量的1/3。②孕34周采用RI三餐前皮下注射，1/5量于早餐，午餐、晚餐前各2/5。③以往根据每餐前尿糖结果更改胰岛素用量，即原则上尿糖（+）不增加胰岛素，尿糖（++）增加2~4U胰岛素、尿糖（+++）增加8U、尿糖（-）则减少4U，使血糖控制在5.8~7.0mmol/L。现多数学者主张用血糖值来调整胰岛素用量，使妊娠期血糖控制在空腹3.3~5.6mmol/L、餐后1小时5.6~7.8 mmol/L、餐后2小时4.4~6.7 mmol/L、夜间4.4~5.6 mmol/L、三餐前3.3~5.8 mmol/L。

　　1、产时及产褥期胰岛素应用 产程中孕妇体力消耗大，进食量偏少，容易引起低血糖，而产时疼痛及精神紧张可导致血糖过高，产时孕妇高血糖将导致胎儿宫内耗氧增加，易发生胎儿窘迫，严重时可导致胎儿酸中毒并使新生儿低血糖发生率增高，所以严格控制产时血糖具有重要意义。

　　（1）产程中：停用所有皮下注射胰岛素，根据产程中测定的血糖值采用5%葡萄糖，按4g葡萄糖加入1U胰岛素来调整静脉输液速度有利于维持产程中血糖水平。

　　（2）选择性剖宫产手术前1日：停用晚餐前长效胰岛素及手术当日长、短效胰岛素，手术中输液种类按产时输液或输注复方氯化钠注射液（林格液），同时密切监测手术前后血糖及酮体情况。

　　（3）引产前1日：晚餐前及引产当日长效胰岛素停用，若引产当日仍正常进食早餐则早餐前短效胰岛素仍应坚持原用量，引产过程中改用静脉滴注胰岛素。

　　（4）产褥期：随着胎盘的排出，胰岛素拮抗激素急骤减少，患者对胰岛素特别敏感，所需胰岛素量明显下降，一般应减少至孕期用量的1/3~1/2。并根据产后空腹血糖调整胰岛素用量。

　　（三）分娩期处理

　　1、入院指征{NextPage}

　　（1）初次50g糖筛查试验阳性，须行OGTT者；有糖尿病高危因素初次50g糖筛查试验阴性而在孕晚期需行第二次筛查者。但以上情况也可根据情况在门诊进行。

　　（2）GDM经饮食控制后空腹和（或）餐后2小时血糖仍不能达标准者，入院进行饮食调整及饮食教育者。

　　（3）经饮食控制后尿酮阳性而血酮阴性者，首先调整饮食，适当增加碳水化合物。如出现血酮阳性，应住院治疗。

　　（4）饮食控制不良需加用胰岛素者。

　　（5）出现产科并发症如妊娠期高血压疾病，胎儿生长受限者。

　　（6）发生尿路感染，上呼吸道严重感染或其他应激状态者。

　　（7）A1血糖控制良好，无并发症，妊娠37周入院待产。以不超过40周为宜。

　　（8）A2或糖尿病合并妊娠B级以上者，入院时间应结合患者情况适当提早，可考虑32~34周入院。

　　2、分娩时机 原则上严格控制孕期血糖的同时，加强胎儿胎心监护，尽量推迟终止妊娠的时机。具体分娩时间建议如下：

　　（1）A1血糖控制良好，无并发症，妊娠38~40周终止妊娠。

　　（2）A2或A1有并发症，或血糖控制不满意者，应再胎肺成熟后及早终止妊娠。

　　（3）A级、C级无并发症，可考虑37~39周终止妊娠。

　　（4）不论何级，凡并发妊娠期高血压疾病、胎盘功能低下、羊水过多、有死胎死产史，应考虑36周终止妊娠。

　　（5）F~R级，有胎儿生长受限，如胎肺已成熟，考虑34~35周终止妊娠。{NextPage}

　　3、分娩方式 妊娠合并糖尿病本身不是剖宫产手术指征，但是糖尿病孕期血糖控制不够满意时，胎儿常偏大，为避免产伤而使剖宫产机会增多。因糖尿病伴血管病变等提前终止妊娠时，常需剖宫产，这更使得糖尿病孕妇剖宫产率进一步增加。若胎儿发育正常且宫颈成熟时，应尽量阴道分娩，但产程中应加强胎儿监护，产程不宜太长。国外报道糖尿病孕妇的剖宫产率高达50%~81%。凡有胎儿缺氧，某些增加胎儿缺氧的妊娠合并症如妊娠期高血压疾病，以及其他产科指征者均应剖宫产。具体指征有：

　　（1）糖尿病10年以上，伴血管病变。

　　（2）并发胎儿生长受限或妊娠期高血压疾病等，病情较严重者。

　　（3）巨大儿。

　　（4）胎位不正。

　　（5）过去有剖宫产史，死胎、死产史。

　　（6）胎儿胎盘功能减退、羊水过少、胎儿窘迫。

　　（7）引产失败。

　　4、新生儿处理 新生儿出生时应留脐血查血糖、胰岛素及C肽，所有新生儿均应按早产儿处理，如注意保暖和吸氧等，提早喂糖水、提早开奶，一般出生后1小时给予口服25%葡萄糖液10~30ml，以后每小时1次，连续24小时，动态监测血糖变化以便及时发现新生儿低血糖。

　　（1）足月新生儿血糖<2.22mmol/L可诊断新生儿低血糖，常表现为安静和昏睡状，并可有呼吸暂停、呼吸急促、呼吸窘迫、休克、发绀和抽搐。经口服葡萄糖后低血糖不能纠正者，应及时缓慢静脉滴注10%葡萄糖液，每日60ml/kg，并监测血糖浓度，以了解对低血糖的治疗是否恰当，也可避免发生高血糖症等，静脉滴注时应逐渐减慢，绝不能突然中断以免发生反应性低血糖。

　　（2）常规检查血细胞比容，血钙、镁胆红素，以便及时发现新生儿红细胞增多症、低钙及低镁血症、高胆红素血症。{NextPage}

　　（3）典型的糖尿病孕妇新生儿外貌特征是较肥胖，圆脸似满月，全身皮下脂肪丰富、尤以背部有明显的脂肪垫，头发较多，耳郭边缘有不同程度的毳毛，有的婴儿皮肤呈深红色，皮肤光滑弹性好，称为糖尿病患儿（infant of diabetes mellitus，IDM）。

　　（4）由于妊娠合并糖尿病时羊水成熟的L/S比值亦有不能保证新生儿不发生RDS，所以新生儿出生后必须密切监测。糖尿病孕妇的新生儿RDS发生除与胎肺成熟延迟有关外，还与医源性早产、剖宫产率高及新生儿窒息有关。

　　（5）仔细检查新生儿，及早发现如先天性心脏病、消化道畸形等，以便及时治疗，提高其生存率。